Cäcilia soll eine hübsche adlige Römerin gewesen sein, die sich schon als Kind allein Christus angetraut fühlte. Die Eltern verheirateten sie aber mit dem heidnischen Jüngling Valerianus; bei der Hochzeitsfeier habe sie unter dem Brautkleid ein Schmerzen bereitendes Hemd getragen. Im Brautgemach offenbarte sie dem Bräutigam: Ein Engel steht mir als Beschützer meiner Reinheit zur Seite. Valerianus gestand ihr die Unberührtheit zu unter der Bedingung, dass er den Engel sehen dürfe. Sie bewegte ihn, den greisen römischen Bischof Urban I. aufzusuchen, der ihn bekehren und taufen solle, dann könne er den Engel sehen. Valerianus erschien ein heiliger Greis und hielt ihm ein mit Goldbuchstaben geschriebenes Buch vor, Valerianus kam zum Glauben und wurde von Urban getauft.
Zu Cäcilia zurückgekehrt sah er den Engel bei ihr, der reichte ihnen Kränze von Lilien und Rosen, die den Raum mit himmlischem Duft erfüllten. Als der Bruder des Valerianus, Tiburtius, hinzukam, wunderte er sich über den Rosenduft und wurde auch bekehrt.
Als Valerianus und Tiburtius verbotenerweise die Leichen von hingerichteten Christen beerdigten, wurden sie ins Gefängnis geworfen. Ihnen wurde ein Ritter Maximus als Wächter gegeben, sie bekehrten auch diesen; der Präfekt Almachius ließ Maximus mit Bleiklötzen schlagen und alle drei enthaupten, da ihr ausführlicher Disput ihn nicht überzeugen konnte.
Cäcilia begrub die drei Männer; Almachius forschte nach dem Gut der Hingerichteten, fand Cäcilia und bedrohte sie. Cäcilia überzeugte ihre weinenden Diener vom Glauben, Urban taufte diese mit 400 anderen.
Nach heftigem Streit ließ Almachius Cäcilia in ein kochendes Bad setzen, doch sie fühlte nur Kühle. Daraufhin versuchte der Henker, sie drei Mal durch Schwerthiebe zu enthaupten, er soll es aber nicht geschafft haben, den Kopf der hals-starrigen Cäcilia abzuschlagen; die schwer Verwundete lebte noch drei Tage, vermachte ihr Gut den Armen, bekehrte weitere Umstehende und wurde dann - gekrümmt, wie sie zuletzt lag - in golddurchwirktem Gewand in einen Zypressensarg gelegt; nach der Überlieferung wurde sie bei der Sargöffnung 1599 so gefunden. Urban I. bestattete sie in der Callistus-Katakombe in Rom neben den Bischöfen und weihte ihr Haus zu einer Kirche.
Die Frage nach der historischen Existenz der Cäcilia und den Ursprüngen ihrer Verehrung gehören zu den umstrittensten Problemen der römischen Heiligenverehrung. Weder die Förderer der Jungfräulichkeit, der römische Bischof Damasus I. oder Ambrosius von Mailand, noch Hieronymus oder Augustinus, noch der römische Festkalender von 354 kennen Cäcilia. Da ihre Leidensgeschichte offenbar von Einflüssen durch Victor von Vita geprägt ist, scheint sie nach 486 entstanden zu sein.
In der Katakombe des Callistus entstand im 4. Jahrhundert - möglicherweise zur Zeit von des römischen Bischofs Damasus I. - eine Krypta, in der Mitglieder der Familie der Cäcilii bestattet wurden; dies wurde dann auf Cäcilia übertragen. Im 7. Jahrhundert wurde Cäcilias Grab an der Via Appia verehrt.
Um die Mitte des 5. Jahrhunderts setzte die Verehrung Cäcilias ein, seitdem ist die nach ihr S. Cecilia genannte Kirche im Stadtteil Trastevere ihr geweiht; ab dem Jahr 545 wurde ihr Fest dort am 22. November gefeiert, was durch eine Episode in der Lebensgeschichte des Papstes Vigilius nachgewiesen ist. Die Legende erzählt, dass diese Kirche aus dem Haus der Cäcilia entstand, aber Ausgrabungen haben erwiesen, dass das Gebäude zu einem Mietshaus nahe eines öffentlichen Bades gehörte. Tatsächlich war Cäcilia nach einer alten Inschrift die Gründerin der Kirche, erst die Legende hat sie zur Märtyrerin gemacht und ihr das Thema der Keuschheit, die am Abend der Hochzeit gelobt wird, zugeschrieben.
Als Papst Paschalis I. 819 nach ihrem Grabe suchte, erschien ihm Cäcilia; er fand ihren Sarg und ließ ihn in die von ihm über einem Bau des 5. Jahrhunderts neu errichtete Kirche S. Cecilia in Trastevere bringen. Die nach der Sargöffnung um 1599 wohl von Stefano Maderna geschaffene Marmorfigur soll den Leichnam getreu abbilden. Reliquien sind auch in Albi, Càgliari und Hildesheim. Im Mittelalter erhoben mehrere Kirchen den Anspruch, ihren Kopf zu besitzen, was die Popularität ihrer Verehrung bezeugt.
Cäcilia ist eine der volkstümlichsten Heiligen, besonders in den romanischen Ländern, ihr Name ein häufig verwendeter Mädchenname. Bekannt ist Cäcilia als Nothelferin und seit dem Spätmittelalter als Patronin der Kirchenmusik. Dieses Patronat verdankt sie einem Übersetzungsfehler, nach dem sie auf ihrer Hochzeit selbst die Orgel gespielt haben soll. Eine andere Legende erzählt von ihrer Hochzeitsfeier: während die Musikinstrumente erklangen, sang Cäcilia - in ihrem Herzen und nur zu Gott gewandt: Lass, Herr, mein Herz und meinen Körper unbefleckt bleiben, aufdass ich nicht zuschanden werde. Sie wird im ersten Eucharistischen Gebet angerufen.
Der Barockkomponist Henry Purcell komponierte 1683 sein Laudate Ceciliam und 1692 das Hail, bright Cecilia. Georg Friedrich Händel komponierte 1739 seine Ode for St. Cecilia’s Day, auf der Grundlage eines Gedichts des Engländers John Dryden. 1766 komponierte Joseph Haydn die Missa Cellensis in honorem Beatissimae Virginis Mariae, die Cäcilienmesse, die längste Messe, die er geschrieben hat - allerdings eigentlich nicht für das Fest von Cäcilia komponiert, sondern für den Wallfahrtsort Mariazell in Österreich, daher der Name Missa Cellensis. von Benjamin Britten stammt das 1942 entstandene Werk für gemischten Chor Hymn to St. Cecilia mit dem Text des englischen Schriftsteller Wystan Hugh Auden.
Heinrich von Kleists Erzählung Die heilige Cäcilie oder die Gewalt der Musik, von ihm selbst als Wiedergabe einer alten Legende bezeichnet, erschien in der Langform 1881. Sie spielt in Aachen um das Ende des 16. Jahrhunderts, als die Bilderstürmer in den benachbarten Niederlanden wüteten. Das Kloster der heiligen Cäcilie sollte auch gestürmt werden. Aber die Heilige - unerkannt in der Gestalt der Schwester Kapellmeisterin - vollbringt schreckliche und herrliche Wunder zugleich: die geheimnisvolle Macht der alten Musik, die sie an die Spitze des Nonnenchors tretend aufführt, bändigt die wilde Rotte, die das Kloster überfiel. Mit Wahnsinn schlägt sie die Anstifter des Frevels, vier gottverdammte Brüder. Das Kloster ist gerettet, und - so Kleist - bestand noch bis am Schluss des Dreißigjährigen Krieges. Der Erzbischof von Trier stellte fest, dass Cäcilia selbst dieses Wunder vollbracht habe, der Papst bestätigte es einige Jahre später.

Philemon war der Herr des Sklaven Onesimus, den Paulus in seinem im Neuen Testament enthaltenen Philemonbrief aufforderte, den ihm Entlaufenen wieder freundlich aufzunehmen, nachdem Paulus ihn zurückgeschickt hatte. Der Überleferung nach hat Paulus dann auch ihn bekehrt und getauft, weitere Legenden berichten, dass Philemon dann Bischof seiner Heimatstadt geworden sei und den Märtyrertod erlitt.